摘要

眼部解剖結構的種屬間差異，可改變藥物在眼內局部（bù）相互（hù）作用的方式，無論是眼部局部給藥還是全身給藥（yào）。因此，了解這些種屬（shǔ）間（jiān）的（de）差異，以及它們如何影響藥物在眼部的安（ān）全性或藥（yào）效數據是非常重（chóng）要的。

眼睛是一個複雜的組織係統，整合成（chéng）一個功能（néng）性的感覺器官。本文將討論常用實驗動物中的眼部解剖特點，並與人類（lèi）相比較，來為毒理學和眼科學研究人員提供一些眼部解剖結構的基本解（jiě）釋，其中包括部分可能進（jìn）行的在（zài）不同種屬間的定量比較。

01、簡介

眼睛是一個複雜的器官，由許多特殊的組織組成，它們共同（tóng）作用，使視力的（de）功能成為可能。事（shì）實上，這（zhè）些組織中的任何（hé）一個發生損傷，就可能會損害視力（lì）。由於視覺可以說是最重要的感覺，在實驗動物（wù）中進行眼部毒理學和組織分布研究對於確保藥物的安全性至（zhì）關重要。同樣，可通過使用實（shí）驗動物確（què）定眼部治療藥物的（de）藥效學。因此，了解（jiě）非（fēi）臨床研究中（即在實驗動物中進（jìn）行（háng）的藥理（lǐ）學、藥代動力學和毒理學研究）常（cháng）用（yòng）的實驗動物種（zhǒng）屬的眼部解剖結構非常重要。

因為解剖結構可影響（xiǎng）眼睛對藥物或外來物質的反應，無論是通過全身給（gěi）藥還是眼睛局部給藥。雖然眼睛的許多基本要素在物種間（jiān）是保守的、相（xiàng）似的，但存在明顯的解剖多樣性，並有可能影響研究結果。然而，在（zài）毒理學家或研究人員選擇用於眼部毒（dú）理學試驗的合適種屬或評價動（dòng）物數據與人類臨床狀況的（de）相關（guān）性時，目前缺乏可用（yòng）於幫助這（zhè）些決策（cè）的全麵信息。因此，本文目的是（shì）匯集與人類相關（guān）的小鼠、大鼠、兔、犬、貓、小型豬和非人靈長（zhǎng）類動物 (NHP) 眼睛的不同解剖特征，以幫助毒理學家設計試驗和解釋研究結果。某些組織相關的定量解剖學比（bǐ）較也包含在（zài）本文（wén）中。然而，當進行解剖學比較的定量時，通常可在文獻中找到相同（tóng）種屬相（xiàng）同組織（zhī）的一（yī）係列測量值，主要是由於實驗（yàn）室間的方法學差（chà）異。隨著定量評估技術的進步，方法將變（biàn）得更加精確（盡（jìn）管並不總是更準確。），這些定量的數值範圍可能會改變，改變傳統的認知。

作為簡介，圖（tú） 1.1展示（shì）了眼（yǎn）睛的大體視圖，說明了所有將被討論的物種所具（jù）有的共同眼部結構。

圖1.1  眼部大體解剖：人和（hé）非人靈長類動物的眼睛相似，NHP 眼睛約為人眼睛大小的一半。其它種屬（shǔ）在晶狀體大小、玻璃體大（dà）小、房水以及角膜厚度等方麵更大的差異。

02、眼瞼

在眼科研究中，眼瞼通常被忽（hū）略，被認為（wéi）是所關注區域（yù）（眼睛本身）的“遮擋”。然而，眼瞼以眨眼的形式在眼部功能中（zhōng）實際發揮（huī）著關鍵作用。眨眼反射的機製尚不完（wán）全清楚，它可能是來自中樞（shū）神經係（xì）統的（de）“眨眼中樞”，接受來自眼表的感覺輸入，以及來自視覺和精神的反射。在人類（lèi）中，眨眼可（kě）以自動發生（但不是以真正固定的間（jiān）隔），或作為對視（shì）覺（jiào）、聲音的刺（cì）激而隨意反射。大多數哺乳動物也能做到這一點。眨（zhǎ）眼可清（qīng）潔（jié）眼球（qiú）表麵（miàn），並將淚液（yè）塗布於眼球表（biǎo）麵。

在（zài）人類中，眨眼的（de）持續時間約為（wéi） 250-400 ms，即（jí）人類正（zhèng）常清醒時間內每天有額外 5-7 min的“黑暗”。盡管（guǎn）尚未在實驗（yàn）動物中對眨眼速度進行充分的研（yán）究，但在犬和非人靈長類動物中觀察（chá）到眨（zhǎ）眼速度約在 100-300 ms 的（de）範（fàn）圍（wéi）內（nèi），這與人類相似。除塗布淚膜外，眼（yǎn）瞼還可從眼表引流排走多餘（yú）的淚液或（huò）滴眼液。所有的哺乳動物都有（yǒu）兩個功能眼瞼，然而，它們並不都發揮一樣的作用。毒理學家關注的是淚液（yè）排出係統，因為其將影響（xiǎng）滴眼液在眼表麵（miàn）的維持（chí）時間，並推斷其可能發生的全身暴露量。正常淚膜通過（guò）淚點（diǎn）從眼內（nèi）排出。淚點與鼻淚管相連，鼻淚管匯入鼻竇，到達鼻粘膜。淚點在不同種屬眼瞼上的位置有一定的差異，但一般位於眼內眥，靠近眼（yǎn）瞼（jiǎn）邊緣。大（dà）多數實驗動物和人類的上下眼瞼各有一個淚（lèi）點。而小型豬（zhū）僅上眼瞼有淚點，兔僅下眼（yǎn）瞼（jiǎn）有淚點。

人類約75-80% 的淚液量通（tōng）過每次眨眼排出。據估計，高達 80% 的滴眼液可（kě）被吸收（shōu）而分布全身，其中部分通過結膜的（de）血管吸收，而大部分（fèn）液（yè）體則通過鼻淚管（guǎn）係統直接到達高吸收（shōu）性的鼻粘膜。眼瞼的大小和（hé）形狀對藥物的全身吸收也有一定的影響（xiǎng）。

眼瞼較鬆弛且結膜囊較大的動物（例如兔）在眨眼時可吸收比非人靈長類動物更多的“液滴”，因為非人靈長類動物的眼瞼更貼緊於眼球，其通過眨（zhǎ）眼流出（chū）到周圍皮膚和被毛上（shàng）的液體量可能更高（參（cān）見圖 1.2）。在犬和兔中所觀（guān）察到的（de）滴眼給藥（yào）後的全身吸收是相（xiàng）似的。全身吸收需關（guān）注的（de）問題是滴眼（yǎn）液可能發生不必要的全身副作用。在成人中，基於體重的非預期（qī）全身劑量通常相（xiàng）對較低。因此，除易（yì）感人群外，一般人群中的副作用風險也較低。然而，當劑量/體重比變大時，比如兒童，其副作用可能更嚴重。如果將這（zhè）種影響擴大到2kg的兔子或非人靈長類動物上，其全身毒性可能進一步增加。

圖1.2  眼瞼（jiǎn）結構和眼球暴露：a 食（shí）蟹猴 b 犬 c 新西蘭大白兔 d 哥廷根小型（xíng）豬（zhū） e Brown Norway大鼠 f 白化小鼠

由於眨眼可影響局部給藥的供試品在眼內的停留時間以及（jí）淚（lèi）膜，因（yīn）此（cǐ）眨眼頻（pín）率可（kě）提供不同種屬給（gěi）藥後局部或全身反應的一些解釋角度。與較慢的眨眼速率相比，更快的眨眼速率可縮短藥物在眼部（bù）的停留時間，並（bìng）改變局部給藥供試品的全身吸收特征。不同種屬的眨眼頻率見表 1.1。

表1.1 不同種屬的平均眨眼頻（pín）率

瞬膜（第三（sān）眼瞼）是一層半透明至不透明的結構，可為角膜表麵提供（gòng）額外的潤滑和清潔。在大（dà）多數（shù）實驗動物中不容易看到，盡管在某些種屬（如貓）中，它有（yǒu）一些（xiē）與小肌肉組織相關的交感神（shén）經支配，但其運動（dòng）多為被動發生，其伴隨著眼球的輕微回縮和/或眨眼的動作。它也被認為是（shì）動物在自然環境中（zhōng）的一種保護結構。當進行眼（yǎn）刺激評分等眼部檢查時，或比較不同種屬之間（jiān）的淚膜或角膜的變化時（shí），需考慮實驗動物中是（shì）否存在該（gāi）結構的影響。例如（rú），瞬膜突（tū）出或炎症可能會影（yǐng）響結膜充血的判（pàn）斷，或者其可能在形（xíng）態上（shàng）掩蓋（gài）了其它的眼（yǎn）部變化。而第三眼瞼是（shì）否存在，可能是一個動物（wù）種屬表現出眼部幹燥或糜爛症狀，而另一種屬（shǔ）給予（yǔ）相同供試品後（hòu）未表現出該症狀的原因（表 1.2）。

例如，突出或發炎的眨眼膜可能被誤認為嚴重的結膜（mó）充血，或者可能在物理上掩蓋了（le）其他眼部變化，第三眼瞼的（de）缺失或存在（zài）可能是不同的，為（wéi）什麽一個物種在（zài）接受相同的局部藥（yào）物後表現出眼部幹燥或糜爛症（zhèng）狀（zhuàng），而另（lìng）一個物種則沒有（表1.2）。

表1.2 具有瞬（shùn）膜的（de）種屬

03、結膜

結（jié）膜（mó）是襯（chèn）在眼瞼下方並覆蓋鞏膜的一層透明膜。主要分為三類：

（1）瞼結膜：覆蓋在眼瞼下方，較厚，外觀呈淡紅色；

（2）球結膜： 覆蓋（gài）在（zài）鞏膜表麵，較薄，透明，有血管，但在色素較重的動物中（如非人靈長類動物）可能含有一些色素；

（3）穹窿結膜，形成瞼結膜（mó） 。

和球結膜的連接處。而結膜（mó）囊是這種排（pái）列所（suǒ）形成的間隙（xì）。結膜有多種用途，它們可潤滑眼睛，幫助將（jiāng）眼球保持在適當的位置，並允許眼球在眼窩內平穩的移動。

觀察（chá）眼（yǎn）睛時，可觀察到的結膜範圍因（yīn）物種而異（如圖 1.2所示）。與非人靈長類相比，兔可觀察到較多的結膜。結膜可觀察範圍的差（chà）異，可能影響（xiǎng）供試品（pǐn）給藥後的表麵刺激性（結膜炎）評價的難易程度。

04、角膜（mó）前的淚膜和眼部（bù）腺體

淚膜由水樣層和脂質層所組成，主要由眼周的幾個腺體分泌構成。眨（zhǎ）眼時，淚膜塗布於角膜上，其成分與（yǔ）各種屬（shǔ）的眨眼頻率相關。含水量更高的淚膜比含脂質更高的（de）淚膜蒸發更（gèng）多，需要更頻繁的再塗布。參與淚液分泌的腺體包括淚腺（位於眼眶內）、哈德氏腺（位於瞬膜上或附近，因此在靈長類動物中未發現）、副淚腺、瞼板腺（xiàn）（位於眼瞼（jiǎn）邊緣）和杯狀細胞（位於瞼結膜和球結膜）。

一般情況下，淚膜有三層。最內層是杯狀細胞分泌（mì）的粘蛋白層。中間層含水較多，由淚腺所分泌，以及在某些種屬中（如犬和貓）由哈德氏腺所分泌（其（qí）哈（hā）德氏腺與淚腺更相似）。最外層是由瞼板腺和哈德氏腺分泌的脂質層。在齧齒類動物中，哈德氏腺還會分泌卟啉，當其分泌過多時，可導致眼睛周圍出現紅色物質。目前尚不清楚（chǔ）齧齒類動物（wù）中哈德氏腺中存在（zài）卟啉的原因，但它對光線（xiàn）敏感，並可能（néng）與鬆果體有關。

05、角膜

角（jiǎo）膜是位於眼睛前部的（de）一個透明的多層結構，它的功能是讓（ràng）光線進入眼睛，並負責大約 2/3 的光折射和聚（jù）焦。它與鞏膜相連的區域稱為角鞏膜緣。角膜無血管，但它是體內神經（jīng）末梢最集（jí）中的地方（fāng）。

角膜從外到（dào）內通常可分為：

上皮層：角膜（mó）上皮層有（yǒu）數層細胞（bāo）層厚，與（yǔ）球結膜相連（lián）。它在表（biǎo）麵脫落後（hòu）可迅速再生。上皮層是角膜內對藥物和細菌的主要屏障。其容易受損，因此，角膜上皮（pí）的改變可能（néng）會影響藥物滲入眼前節的情況。角膜上皮表麵不均勻，而角膜前淚膜（mó）的粘蛋白（bái）層可填充間隙，以提供所需的光學質量。

前彈力（lì）層：該層位於上皮層的下方（fāng），是保護基（jī）質的屏障。並非所有種屬均具有該結構，兔、犬、貓（māo）和齧（niè）齒類動物均沒（méi）有。

基質層：這（zhè）是角膜內最厚的一層，它由平行的膠原纖維組成，負責角膜的屈光力。

後彈力層：該層構成了（le）基質層的基礎。它是（shì）一（yī）層富（fù）有彈性的膠（jiāo）原性膜，是角膜內皮的基（jī）底膜。

內皮層：角膜內皮是單層細（xì）胞，維持基質（zhì）層適當的（de）相對含水量。此外，它（tā）將營養物質從房水轉運到基質細胞，並清除廢（fèi）物。它（tā）實際（jì）上是不可再生的，一旦該層（céng）受損，一些細胞會擴大以填補死（sǐ）細胞留下的空隙。健康的內皮層對角膜功能（néng）至關重要，而不健康的內皮層最終將導致角膜水腫（由於含水量增加而增厚），從而影響（xiǎng）視力。

角膜上無血管，它的營（yíng）養（yǎng）來源包括淚（lèi）膜、房水（shuǐ）和位（wèi）於距角鞏膜緣約 1-3 mm 處的血管網。角膜厚度隨角膜內區域、時間、年齡、外部影響(如角膜（mó）接觸鏡)、損傷、疾病和種屬不同而變化。由於這種變異性，平均中央角膜厚度是通常進行測量和比較的參（cān）數（shù）。實驗動物的部分測量結果（guǒ）見表 1.3。

表1.3平均（jun1）中央角膜厚度（mm）

06、鞏膜

鞏膜是眼睛周圍保（bǎo）護性的白色纖（xiān）維鞘。它與角膜相連，由與基質相同類型的膠原纖維組成。然而，與基質層以平行方式的（de）排列相反，鞏膜的（de）纖維呈交叉排列，這（zhè）導致白色的外觀。其它鞏膜成分包括蛋白聚糖和粘多糖。

鞏膜厚度（dù）在眼表不同部位和不同種屬之間（jiān）都有差異。然而，由於用於測定厚度的方法不一致（zhì），難以對定量數據進行（háng）直接比較。測量方法包（bāo）括：用卡尺（chǐ）測量切除的新鮮組織的厚度，用（yòng）卡尺或顯微鏡測量固（gù）定後組織，以及使用（yòng）各種活體（tǐ）成像技術。在許多種屬（shǔ）中，包括 NHP、犬和貓，鞏（gǒng）膜在角鞏（gǒng）膜緣處最厚（hòu），在赤道部和視（shì）神經附近之間的某處最薄。在人類，其在視神經附近最厚，赤道（dào）部最薄，而（ér）在角鞏膜緣附近也較厚（hòu）。然而，在豬中，鞏膜最厚的區域距（jù）離角鞏膜緣（yuán）約 5-6 mm，在其它方麵與人類相似。在兔中，大部分鞏膜表麵的測量厚度約為人（rén）類的一半，僅在角鞏膜緣處增厚（hòu）。齧齒類動物的鞏膜往往比眼睛（jīng）較大的種屬更薄。

關於不同（tóng）物種與人（rén）類相比的相對鞏膜厚度及其與外用藥物深入眼睛的關係，已有很多（duō）論述。然而，盡管鞏膜在這方麵確實起作用，但親水分子相當容易通過鞏膜，另一個重要的眼部屏障（zhàng）是Bruch 膜和血管脈絡膜層，其較容（róng）易在循環中（zhōng）帶走藥物。

後記

眼睛由許多單獨的組織所構成，它們共（gòng）同作用，保障了正常的視力功能。在上篇，咱們隻討論了部分組織的解剖特點。而其它組織的詳細討論，下篇見。

參考文獻

[1] Weir A B, Collins M.[Molecular and Integrative Toxicology] Assessing Ocular Toxicology in Laboratory Animals || Comparative Ocular Anatomy in Commonly Used Laboratory Animals[J].  2013, 10.1007/978-1-62703-164-6(Chapter 1):1-21.DOI:10.1007/978-1-62703-164-6_1.