Part 01

自孟德爾遺傳定律被重新發現以來，上個世紀初小鼠以驗證孟德爾遺傳學和（hé）腫瘤移植排斥等實（shí）驗研究進入了實驗室。但（dàn）早期（qī）小鼠繁殖種群多源自於寵物飼養（yǎng）場或由野外捕捉而來，因此攜帶多（duō）種病原體。此時，諸如仙台病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠痘病毒和（hé）鼠傷寒病毒等病毒性傳染病在小鼠（shǔ）種群中廣泛流（liú）行，經常會引發大規模的動物群體死亡事件。如利特爾培育的（de）第（dì）一個近交係小鼠DBA就曾因為鼠傷寒（hán）感染而幾乎全軍覆沒。雖然大多數細菌感染不會導致小鼠急性死亡，但也有（yǒu）例外，例如，一（yī）種梭狀芽（yá）胞杆菌---泰（tài）澤病原體（tǐ）就可導致斷奶階（jiē）段的幼鼠突然死亡（wáng）。再比如支氣管敗血博德特氏菌經（jīng）常可以從感染動物的肺或氣（qì）管組織中分離出來，而它通常（cháng）與其他機（jī）會性病原體如（rú）多殺性巴氏杆菌或肺（fèi）炎鏈球（qiú）菌同時感染，嚴（yán）重威脅著小鼠的健康（kāng），也可導致死亡。從1900到1950年這個階段，實（shí）驗小鼠和這些病原微生物經曆了一個早期的馴化階段，彼此相互適應，此（cǐ）時幾乎沒有什麽好的手段可以去除（chú）這些病原體的汙染，故這一階段的從（cóng）業人員（yuán）和小鼠研究者（zhě）最為關注的問題是如（rú）何確保動物（wù）存活。

Part 02

此後，從1950到1985年，在血清學檢測技術和衛生條件改善的雙重驅動下，小鼠微生物（wù）質量進入了新的階段。這一時期多數危（wēi）害動物健康的病原體得到了（le）控製或得以清除。但此時，一些設施因為監控技術不健全或（huò）因無法開展微生物監控而（ér）導致部分條件治病性（xìng）病原體繼續流（liú）行，特別是成年免疫健全動物群體（tǐ）更是如此（cǐ），而這些病原體會導致斷（duàn）奶後失去母源抗體保護的幼鼠發病。如輪狀病毒和齧齒類絲狀杆菌（也稱為（wéi）呼吸（xī）道纖毛杆菌）等就屬於這類病原體（tǐ）。因此，這一時期業內關注的焦點問題是如何確保動物的健康。

Part 03

之後，伴隨著PCR技術的（de）出現，病原微生物檢測技術不斷完善，外加剖腹（fù）產技術的成熟和廣泛應用，基本消（xiāo）除了（le）小鼠群體中的外源性病毒，至此小鼠的（de）健康狀況也得到了極大改善。由於大部分病原體（tǐ）已（yǐ）從小鼠群落中根除，條件致病微生物成了小鼠健康的（de）最常見威脅。它們（men）通常會對免疫缺陷（xiàn）小（xiǎo）鼠和特定的遺傳工程（chéng）小鼠（shǔ）的健康產生影響，如綠膿杆菌可導致囊性纖維變性模型發生小鼠肺炎（yán）、封閉群小鼠中金黃色葡萄球菌感染引發葡萄球菌病和（hé）麵部膿腫及幽門螺杆菌感染導致免（miǎn）疫缺陷小鼠嚴重的腸道炎症和肝螺杆菌感染誘發Rag2基因缺（quē）陷（xiàn）小鼠發生肝炎甚至結腸癌等。

 在（zài）小（xiǎo）鼠健康問題已經（jīng）不再是主要關注對象時，如何確保（bǎo）生物醫學（xué）研究數據質（zhì）量的（de）重要性就凸顯出（chū）來。從上個世紀90年代開始，歐美國家（jiā）的動物設施（shī）幾乎都（dōu）製定了標準化和最新的健康監測策略，其宗旨就是如何在確保動物生命和健康（kāng）的同時兼顧科學（xué）研究的（de）質量。到本世紀初，實驗動物設（shè）施衛生條件的改善和微（wēi）生物監測程（chéng）序的設立極大地提（tí）高了實驗動物的微生物（wù）質量，形成了以不含（hán）致病性（xìng）病原體甚至不含大多數機會病原體（tǐ）的小鼠繁殖種群，即無（wú）特定病原體（tǐ）（SPF）小鼠。到了這一階段，業界對小（xiǎo）鼠所攜帶微生物的關注點也（yě）隨之轉向了如何（hé）確保科學研究的有效性上。 

微生物感（gǎn）染對科（kē）學研究結（jié）果（guǒ）和有效性影響的文獻數量不計其數。如小鼠細小病毒，雖然其感染非（fēi）常普遍，但其危害卻經常被低（dī）估。與大（dà）多數細小病毒科（kē）一樣，齧齒動物細小病毒同樣是在分裂或分化的細胞中生存，因此主要在內皮（pí）細（xì）胞、淋（lín）巴細胞和造血前體細（xì）胞中複製。雖然細小病毒自然感染通常沒有症狀，但如感染發（fā）生在胎兒期則會導（dǎo）致生殖係統發育異常。此外（wài），小鼠細小病毒具有強大的腫瘤抑（yì）製潛力，常會導致接種的腫瘤發生排斥或生長速度下降。另一個普遍流行的病毒是2003年才首（shǒu）次被發現的小鼠諾如病毒。通常，小鼠諾如病毒感染不僅在免（miǎn）疫健全（quán）小鼠中沒（méi）有症狀，在免疫缺陷動（dòng）物中臨床症狀也非（fēi）常罕見。然而，諾如病毒感染會導致易感小鼠胃（wèi）腸道病理學改變，例如，破壞白細胞介（jiè）素-10敲除小鼠腸上皮屏障，並在微生物刺激下發展為慢性結腸炎。因此諾如病毒的（de）存在可能對胃腸道研究數據產生影響。此外，螺杆菌屬、金黃色葡萄球菌和齧齒杆菌屬（即原來的嗜肺巴斯德杆菌）細菌則是實驗室齧齒動物（wù）群體（tǐ）中最普遍的細菌類病原體。它們不僅會通過在易感品係中引起機會病原體感染而影響動物健康，而且還可能以亞臨床感（gǎn）染形式幹擾研究結果。

綜上，小鼠在100多年的演化過程中，隨著科（kē）學的進步和（hé）微生物檢測技術（shù）及衛生控製手段的不斷提升，大體上可以分為四個階（jiē）段：即1900-1950年以確保動物（wù）存活為目標的馴化期，1950-1985年間以排除了主要致命性病原體（tǐ）為（wéi）標誌的病（bìng）原（yuán）體淨（jìng）化期，1985-1996年間消除外源性病毒為標（biāo）誌的質量提升期和到本世紀（jì）初以（yǐ）清除（chú）了條件致病菌（jun1）的無特定病原體小鼠廣泛使用為標誌的標準化（huà）小鼠時期。

當下小鼠微生物監控的（de）焦點是如何在確保小鼠生命健康的基礎上，關注其所攜帶微（wēi）生（shēng）物對科學研究準確性和可重複性的影響。讀者朋友們不妨依據攜帶微生物和健康監控標準（zhǔn）的執行情（qíng）況來了解一下你（nǐ）所在動物設施處於哪個時期。

參考文獻

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